Killerzellen des Immunsystems überraschen mit potentem Gift gegen Tumoren

Wissenschaftler des Universitätsklinikums Heidelberg entdeckten möglichen neuen Wirkstoff gegen Krebs / Auszeichnung mit dem Novartis-Preis der Deutschen Gesellschaft für Pathologie / Erstmals in Nature Communications beschrieben: Protein aus Immunzellen legt Energieversorgung in Tumorzellen lahm.

Dr. Georg Gdynia vom Pathologischen Institut am Universitätsklinikum Heidelberg entdeckte mit seinem Team in Immunzellen ein Protein, das sich in besonderer Weise als neuer Wirkstoff zur Krebsbekämpfung eignen könnte. Dafür ist er von der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP) bei ihrer 100. Jahrestagung in Berlin im Mai 2016 mit dem Novartis-Preis ausgezeichnet worden. Gdynia teilt sich den von der Firma Novartis Oncology gestifteten und mit 10.000 Euro dotierten Preis zu gleichen Teilen mit dem Biochemiker Dr. Jan Pencik von der Medizinischen Universität Wien.

Den potentiellen neuen Wirkstoff fanden die Wissenschaftler um Gdynia und Professor Dr. Wilfried Roth, der jetzt am Universitätsklinikum Mainz tätig ist, in sogenannten Natürlichen Killerzellen. Stoßen diese bei ihren Patrouillen im Körper auf Tumorzellen, injizieren sie ihnen – vorausgesetzt, sie erkennen sie als solche – einen tödlichen Protein-Cocktail. Die Pathologen identifizierten in diesem Giftgemisch das sogenannte High Mobility Group Box 1 (HMGB1)-Protein als höchst effektive, natürliche Waffe gegen Krebs: Es legt einen Mechanismus der Energiegewinnung lahm, der in der Regel von Tumorzellen und nicht von gesunden Körperzellen genutzt wird. Diese Form des “Zellmordes” durch das Immunsystem war bisher noch nicht bekannt und wurde von der Arbeitsgruppe um Gdynia zusammen mit Wissenschaftlern des Deutschen Krebsforschungszentrums, des Heidelberger Instituts für Theoretische  Studien (HITS) und des Anorganisch-Chemischen Instituts der Universität Heidelberg nun erstmals in der Fachzeitschrift Nature Communications beschrieben.

Die Killerzellen tragen das Proteingemisch, das Tumorzellen innerhalb weniger Minuten tötet, vorrätig in kleinen Bläschen (Granula) in sich. Diese Eigenschaft macht sie zu einem interessanten Objekt der Krebsforschung. Was als natürlicher Mechanismus funktioniert, müsste sich doch in Form neuer Medikamente und Immuntherapien in seiner Wirkkraft noch verstärken lassen, so die Hoffnung der Krebsmediziner. Die Zusammensetzung des Gift-Cocktails ist daher bereits aufgeklärt. “Bisher wurden allerdings nur andere Wirkungen des Proteins HMGB1 beschrieben, z.B. dass es zur Ausreifung und Anlockung anderer Immunzellen beiträgt”, erklärt Gdynia. “erst jetzt hat es sich als potentes Zellgift entpuppt.”

Tumoren im Tierversuch schrumpfen oder sterben teils vollständig ab

Nachdem es den Heidelberger Forschern gelungen war, das Protein aus dem Gemisch herauszufiltern, zeigte sich in Versuchen mit Tumorzellen, dass es deutlich mehr kann als nur die Immunantwort zu verstärken: Es unterbricht einen wichtigen Stoffwechselweg, über den Tumorzellen den Zucker Glucose abbauen und so Energie gewinnen. Sämtliche molekularen Prozesse der Zellen kommen zum Erliegen. Um die Wirkung auf komplette Tumoren zu testen, stellte die Arbeitsgruppe größere Mengen des HMGB1-Proteins her: Sie regten Killerzellen von gesunden Blutspendern zur Freisetzung des Proteins an. In den mit HMGB1 behandelten Mäusen schrumpften angewachsene Dickdarmtumoren oder verschwanden sogar ganz.

“Immuntherapien zielen in der Regel darauf ab, das Immunsystem darin zu unterstützen, die Krebszellen besser zu erkennen und zu bekämpfen. Eine Therapie mit HGMB1 hätte den Vorteil, dass sie zwar die Waffen des Immunsystems nutzt, aber nicht von dessen Funktionsfähigkeit abhängt und trotzdem sehr selektiv gegen Krebszellen wirkt”, so Gdynia. Die Gewinnung des Proteins ist sehr diffizil, denn man muss das richtige erwischen: “Die Wirkung von HGMB1 war bisher so wenig greifbar, weil es unzählige verschiedene Varianten gibt, die sich zwar nur minimal unterscheiden, aber trotzdem andere Aufgaben erfüllen”, so der Pathologe. Nur HGMB1 aus den Granula der Killerzellen kann Tumoren töten, HGBM1 aus dem Kern der Zellen nicht. Auch mit Hilfe von Bakterien erzeugtes menschliches HGBM1 erzielt nicht dieselbe starke Wirkung. Die Arbeitsgruppe meldete das für ihre Forschung entwickelte Verfahren zur Gewinnung des Proteins aus Killerzellen sowie das neue Therapiekonzept zum Patent an. Ziel ist es, eine neue Therapieform für Krebspatienten zu entwickeln.

Inzwischen haben Gdynia und seine Kollegen weitere Forschungsergebnisse im Journal “Molecular & Cellular Oncology” veröffentlicht. Darin berichten die Wissenschaftler, dass HGBM1 auch besonders aggressive Krebszellen, die resistent gegen Bestrahlung und Chemotherapien sind, abtöten kann. Diese Tumorzellen sind meist nur schlecht an die Blutversorgung angebunden, benötigen für ihr Überleben kaum Sauerstoff und kommen mit widrigsten Lebensbedingungen zurecht. Derzeit entwickelt die Arbeitsgruppe den weltweit ersten Test, mit dem Onkologen in Zukunft prüfen können, wie hoch der Anteil dieser hochaggressiven Zellen im Tumor eines Patienten ist. Anhand dieser Information kann der Arzt genauer abschätzen, wie wahrscheinlich der Krebs nach einer Operation erneut heranwächst oder auf die gängigen Medikamente anspricht, und frühzeitig eine geeignetere Therapie auswählen. Mit diesem Test, dem sogenannte “Energetic Fingerprinting” (EnFin), ist, im Rahmen des “eXist-Forschungstransfer” des Bundesministeriums für Wirtschaft und Energie mit rund 700.000 Euro gefördert, eine Unternehmensgründung für 2017 geplant.

Publikation:
Gdynia G, Sauer SW, Kopitz J, Fuchs D, Duglova K, Ruppert T, Miller M, Pahl J, Cerwenka A, Enders M, Mairbäurl H, Kamiński MM, Penzel R, Zhang C, Fuller JC, Wade RC, Benner A, Chang-Claude J, Brenner H, Hoffmeister M, Zentgraf H,Schirmacher P, Roth W. The HMGB1 protein induces a metabolic type of tumour cell death by blocking aerobic respiration. Nat Commun. 2016 Mar 7;7:10764. doi:10.1038/ncomms10764. PubMed PMID: 26948869; PubMed Central PMCID: PMC4786644.

Wissenschaftlicher Kontakt:

Dr. med. Georg Gdynia
Abteilung für Allgemeine Pathologie, Pathologisches Institut des Universitätsklinikums Heidelberg
Leiter EnFin Labor, Kommissarischer Leiter Klinische Kooperationseinheit „Molekulare Tumorpathologie“ mit dem Deutschen Krebsforschungszentrum
Telefon: 06221 56-36815
E-Mail: georg.gdynia@med.uni-heidelberg.de

Prof. Dr. Rebecca Wade
Molecular and Cellular Modeling Group (MCM)
Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS)
Schloss-Wolfsbrunnenweg 35
69118 Heidelberg
Telefon: 06221 – 533 – 247
E-Mail: rebecca.wade@h-its.org